【人物与科研】河南师范大学张贵生教授和刘统信副教授团队Org. Lett.：氮杂环卡宾催化的[60]富勒烯氢烷基化反应

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导语

富勒烯（fullerenes）是继石墨、金刚石之后人类发现的碳的第三种同素异形体，具有独特的三维拓扑结构及物理/化学性质，在纳米材料、光电材料、生物医药、催化和超分子化学等领域展示了广阔的应用前景，尤其是近年来作为电子受体材料、传输层材料和界面层材料被广泛应用于有机太阳能电池和钙钛矿太阳能电池。富勒烯的功能化作为富勒烯化学与合成化学的重要研究方向在调节和改善富勒烯的溶解度、电子能级等在内的一系列物化性质以及创造多样性的富勒烯纳米结构方面发挥着重要作用，极大地促进和拓展了富勒烯在不同领域的应用研究。 近日，河南师范大学张贵生教授和刘统信副教授团队首次通过有机N-杂环卡宾催化的极性反转策略实现了单烷基化富勒氢衍生物的合成，相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01301）。

前沿科研成果

单烷基化富勒氢衍生物是一类重要的富勒烯衍生物，是制备其它功能性富勒烯的合成子和中间体，同时作为电子受体材料也被应用于太阳能电池领域的研究。然而，关于单烷基化富勒氢衍生物的制备方法仍然较少。传统的合成方法主要涉及到有机金属试剂的亲核加成（Angew. Chem., Int. Ed. 1992, 31, 76）和光诱导的自由基加成（Org. Lett. 2008, 10, 873；J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4063；Chem. Commun. 2009, 46, 8228；Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 5891）。近年来，过渡金属催化和促进的自由基反应也被发展（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 12842；Org. Lett. 2017, 19, 5110）。然而，在大多数上述转化中通常会遇到反应选择性和官能团兼容性差以及底物范围窄的问题。因此，发展新的策略以解决现有的问题并扩展单烷基化富勒氢衍生物的合成仍然具有较大的挑战性。

最近，河南师范大学的张贵生教授和刘统信副教授团队在前期NHC催化的极性反转策略实现[60]富勒烯[3+2]与[4+2]环酰化工作的基础上（Org. Lett. 2018, 20, 4801），首次通过有机催化（NHC催化）的策略以广泛的底物范围和良好的官能团兼容性，实现了多样性单烷基化富勒氢衍生物的合成（图1）。

图1. 氮杂环卡宾催化的极性反转策略构建单烷基化富勒氢衍生物（来源：Organic Letters）

作者以C₆₀、4-(氯甲基)苯甲醛和甲醇的反应为模型反应，对反应条件进行了优化（图2）。通过对各种反应条件的筛选，确定优化条件为：氮杂环卡宾前体A为催化剂，KOAc为碱，在CH₂Cl₂和ODCB中N₂条件下100 ℃反应3 h，以63％的收率得目标产物4aa。

Table 1. Optimization of Reaction Conditions^a,b

图2. 反应条件优化（来源：Organic Letters）

在最优反应条件下，作者对反应的底物适用范围进行了考察（图3）。具有不同取代的氯甲基芳香醛、4-(1-氯丁基)苯甲醛以及4-(1-氯丁-3-烯-1-基)-苯甲醛均可与C₆₀和甲醇进行反应，以中等至良好的收率给出单烷基化富勒氢产物4aa-fa；各种1°和2°醇以及不同类型的硫醇也均适用于催化体系，以23%-60%的产率生成目标衍生物4ab-am。

图3. 底物适用范围研究（来源：Organic Letters）

该催化体系还可以进一步扩展到α,β-不饱和醛为起始材料的单烷基化富勒氢衍生物的合成。经过对反应条件的筛选，反应可以转换分子内的环化路径到分子间的反应路径，高选择性地实现单烷基化富勒氢衍生物的合成。在氮杂环卡宾前体A和醋酸铯为组合的催化体系下，作者探索了α,β-不饱和醛的范围（图4）。芳环上具有给电子、吸电子或中性基团的各种α,β-不饱和芳香醛以及脂肪族共轭醛均可以以中等至较好的收率生成相应的产物6aa–ja。除甲醇外，正丁醇等也是适用的；然而，用硫醇代替醇则会给出复杂的混合物。

图4. 底物适用范围研究（来源：Organic Letters）

接下来作者还开展了NHC催化的富勒烯氢烷基化反应的放大制备实验，体系的催化效率在1.0 mmol（C₆₀）水平上仍然可以得到较好的保持（图5A）。进一步的合成应用表明具有生物活性的醇，如 β-香茅醇3o、紫苏醇3p和N-保护的L-亮氨醇3q, 也都能有效地兼容，以良好的收率给出相应的产物4ao–aq，为富勒烯在生物方面的应用提供了可能；多氟醇3r也可被有效地融入产物，获得具有潜在液晶特性的富勒烯衍生物4ar（图5B）。

图5. 底物适用范围研究（来源：Organic Letters）

为了阐明反应机理，作者进行了一系列的控制实验，并在此和文献报道的基础上，提出了NHC催化的富勒烯氢烷基化反应机理，如图6所示。N-杂环卡宾与醛2首先形成Breslow中间体I。随后，I在碱性条件下进行1,6-消除形成关键的对醌二甲烷中间体II。II与C₆₀发生ε-亲核加成生成加合物III，其进一步被醇或硫醇捕获提供最终产物4并再生NHC催化剂。在6的形成过程中，N-杂环卡宾与α,β-不饱和醛5形成类似I的中间体IV。然后，IV与C₆₀发生β-亲核加成得到富勒烯加合物V，其进一步异构为VI。醇捕获IV将分子内环化反应转变为分子间反应，产生单烷基化富勒氢衍生物6并伴随催化剂的再生。

图6. 反应机理研究（来源：Organic Letters）

最后，作者还对新获得的单烷基化富勒氢衍生物进行了电化学性质研究。结果表明这些衍生物的第一氧化还原电势与PCBM相当，可作为电子受体材料开展进一步的应用研究。
总结：综上，作者首次开发了有机催化的富勒烯氢烷基化反应。通过这一NHC催化的极性反转氢烷基化反应，一系列新型的单烷基化富勒氢衍生物都可以被灵活和有效地制备。反应具有广泛的底物范围和优异的官能团相容性，是一种高效和实用地制备单烷基化富勒氢衍生物的新途径。该研究工作近期以“NHC-Catalyzed Three-Component Hydroalkylation Reactions of [60]Fullerene: An Umpolung Approach to Diverse Monoalkylated Hydrofullerenes”为题发表在Organic Letters上（Org. Lett. 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01301）。研究工作实验部分由18级硕士研究生朱雪完成，通讯作者为刘统信副教授和张贵生教授。该项研究得到了国家自然科学基金、中原千人计划和111计划的资助。

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张贵生教授简介

张贵生，河南师范大学教授，博士生导师。2002年于北京大学药学院获得博士学位。2003年至2006年在美国俄亥俄州立大学生物学院生物化学系任博士后研究员、高级研究员。教育部创新团队带头人、河南省化学会副理事会长和河南省特聘教授，享受国务院特殊津贴；荣获全国优秀科技工作者及河南省优秀专家等称号。主持国家自然科学基金项目8项、教育部创新团队计划1项、河南省重大攻关项目和重点研究项目6项。近年来，在J. Am. Chem. Soc., Nat. Commun., Chem. Sci., J. Med. Chem., ACS Catal., Chem. Comm., Org. Lett.等SCI期刊发表论文100余篇。主要研究方向为有机合成与新药研究。

刘统信副教授简介

刘统信，河南师范大学副教授，硕士生导师。2012年于中国科学技术大学获得理学博士学位，同年9月进入河南师范大学化学化工学院工作，主要在富勒烯化学与绿色有机合成方面开展研究，先后在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、Int. Ed.、Chem. Comm.、Org. Lett.、J. Mater. Chem. C、J. Org. Chem.等学术期刊发表研究论文30余篇。

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